Клара Эйснер родилась 5 июля 1857 г. в саксонском городе Видерау в семье немца-учителя приходской сельской школы. Образование получала в частном педагогическом учебном заведении в Лейпциге, где сблизилась с кружком русских революционных студентов-эмигрантов, в числе которых был и её будущий гражданский муж Осип Цеткин (был старше на 4 года). После введения Отто фон Бисмарком «Исключительного закона против социалистов» 1881 года Клара Цеткин была вынуждена покинуть Германию и выехать сначала в Цюрих, а после посещения Австрии и Италии в 1882 году — в Париж, где в это время находился высланный из Германии Осип Цеткин. Клара Цеткин сыграла важную роль в основании Второго Интернационала и подготовила для его Учредительного конгресса речь о роли женщин в революционной борьбе.
На родину видный революционер Клара Цеткин смогла вернуться только после отмены Исключительного закона в 1890 г. Как и её близкая подруга Роза Люксембург, она представляла левое крыло СДПГ и активно разоблачала политическую позицию сторонников реформистских взглядов Эдуарда Бернштейна. Наряду с теоретическими дискуссиями Цеткин участвовала в борьбе женщин за равные права, в том числе за смягчение трудового законодательства для женщин и предоставление всеобщего избирательного права. В 1897 году, когда ей было 40 лет, Клара влюбилась в студента Академии искусств художника Георга Фридриха Цунделя. Он был моложе её на 18 лет. Вскоре они поженились. Успешная продажа работ Цунделя (заказных портретов) позволили им купить в 1904 году довольно просторный дом в Силленбухе под Штутгартом. Видом из его окон любил любоваться Владимир Ленин. В 1907 г. Клара возглавила созданное при СДПГ женское отделение. Во время Первой мировой войны Клара Цеткин вместе с Карлом Либкнехтом, Розой Люксембург и другими представителями радикального крыла Социал-демократической партии Германии осудила оппортунизм руководства партии, в рамках стратегии «гражданского мира» проголосовавшего за предоставление военных кредитов и таким образом ставшего на позиции социал-шовинизма. Она была одним из организаторов антивоенной конференции в Берлине в 1915 г. и неоднократно подвергалась аресту за свои выступления против империалистической войны.
В 1920—1933 гг., на протяжении всего существования Веймарской республики, немецкая революционерка представляла Компартию в Рейхстаге. В 1919—1924 и 1927—1929 гг. она входила в состав ЦК КПГ. Параллельно она была занята в Исполнительном комитете Коминтерна (1921—1933), возглавляла его Международный женский секретариат, а также созданную в 1922 году Международную организацию помощи борцам революции. Она принимала участие в нескольких конгрессах Коммунистического Интернационала (начиная со 2-го конгресса). Начиная с момента их возникновения, Клара Цеткин последовательно осуждала фашизм и НСДАП.
С 1920 года Клару Цеткин регулярно выбирали в рейхстаг депутатом от Компартии, но большую часть времени она проводила в России, где часто встречалась с Лениным. Впервые Клара Цеткин побывала в Советском Союзе в сентябре 1920 года.
После поджога Рейхстага и прихода к власти Гитлера левые партии в Германии были запрещены, и Цеткин в последний раз отправилась в изгнание, на этот раз — в Советский Союз. Цеткин скончалась в 2 часа ночи 20 июня 1933 года в Архангельском близ Москвы. Она всё время вспоминала о Розе Люксембург, но речь давалась ей с трудом, и последнее её слово было: «Роза...». После смерти была кремирована, прах помещён в урне в Кремлёвской стене на Красной площади в Москве.
.